Nature、Cell：卡路里限制改善干細胞微環境

了解低卡路里攝取延緩衰老的機制可能*改變我們治療年齡相關性疾病的方式。這樣的治療其中一個潛在的關鍵環節就是改善了干細胞的局部環境。

在許多動物中降低卡路里的攝取，在不造成營養不良的情況下，可以延長壽命及促進健康老齡化。盡管這些效應背后的機制仍然尚待確定，卡路里限制有可能，至少部分程度上通過維持干細胞功能而發揮了作用。在一期（6月28）的《自然》（Nature）以及近期的《細胞干細胞》（Cell Stem Cell）雜志上，分別來自麻省總醫院和哈佛大學醫學院的Yilmaz等與哈佛大學干細胞研究所的Cerletti等闡明了卡路里限制如何能夠影響成年小鼠長壽與健康的機制。盡管一篇論文聚焦的是腸組織，另一篇是肌肉，但兩篇文章均得出了相同的結論：卡路里限制對于干細胞功能的有利影響均是通過改變干細胞細胞微環境而介導。

卡路里限制的一個核心作用因子就是蛋白質mTOR。在與其他蛋白結合后，mTOR形成了兩種復合物稱為mTORC1 和mTORC2。mTORC1復合物在調控多種細胞功能，包括mRNA翻譯成蛋白質、線粒體活性和自噬的信號通路中起作用。卡路里限制抑制了mTORC1的活性，在酵母、線蟲、果蠅和小鼠中實驗性抑制mTORC1信號均可導致壽命延長。mTORC1抑制劑雷帕霉素（Rapamycin）也可促進包括中年小鼠在內的幾種生物體長壽。這些研究發現使得研究人員猜測雷帕霉素有可能模擬了卡路里限制，減慢人類年齡相關疾病的進展。

在Nature文章中，Yilmaz等提供了令人信服的證據表明卡路里限制維持腸道干細胞（ISCs）是mTORC1信號減少的直接結果。有趣的是，腸道干細胞中的mTORC1信號似乎并非是zui重要的。相反，飲食干預抑制了鄰近的特化細胞潘氏細胞（Paneth cell）中的mTORC1信號；這導致了局部微環境改變，改善了腸道干細胞功能，促使腸道干細胞與潘氏細胞的數量均增加。

當作者們分別將從卡路里限制的動物和非限制動物處獲得腸道干細胞與潘氏細胞一起培養時，發現卡路里限制的動物的腸道干細胞更有可能形成類器官（一種包含干細胞和腸上皮組織其他典型細胞類型的“小型”器官）。研究人員進一步證實mTORC1介導的對Bst1基因（編碼一種促骨髓細胞增殖蛋白）的調控是這些效應的必要條件。此外，卡路里限制還促進了潘氏細胞中Bst1的表達。

采用相似的方法，Cerletti等發現卡路里限制提高了年輕小鼠和老齡小鼠骨骼肌干細胞的數量和再生潛力。相比于對照組小鼠，接受三個月卡路里限制飲食的小鼠每個肌纖維均有更多的骨骼肌干細胞。并且，治療小鼠的骨骼肌干細胞在移植到未處理的動物損傷肌肉中后增強了再生能力。因此，卡路里限制似乎至少直接對骨骼肌干細胞功能施加了一些影響。這樣的效應可能是通過改變線粒體活性介導。線粒體利用氧來生成能量，作者們觀察到來自卡路里限制小鼠的骨骼肌干細胞具有更多的線粒體和更高的耗氧率。

兩者合計，兩項研究表明在多個組織中維持和促進了干細胞功能是卡路里限制延緩衰老侵蝕的途徑之一。這些研究還表明短期卡路里限制或禁食，或是利用諸如雷帕霉素等化合物靶向mTORC1，都可能增強干細胞治療的效應。

兩項新研究均強調了干細胞微環境在干細胞對卡路里限制反應中起至關重要的作用。并且支持這一假說即適當地調控mTORC1信號有可能對于衰老過程中維持干細胞功能至關重要。

與Yilmaz和同事們對腸道干細胞觀察的結果相似，卡路里限制還通過促進了更有利的干細胞環境間接地影響了骨骼肌干細胞的功能。將來自對照小鼠的骨骼肌干細胞移植到卡路里限制的小鼠體內時顯示出增強的肌肉移植證實了這一點。Cerletti等認為炎癥抑制（卡路里限制的一個標志）有可能是使骨骼肌干細胞能夠有效再生損傷組織的關鍵。盡管作者們沒有測試這一假說，mTORC1（*調節炎癥）活性減少還可能是卡路里限制后骨骼肌干細胞功能增強的基礎。