Nature子刊：谷氨酸受體家族蛋白研究進(jìn)展

Johns Hopkins大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一個(gè)“腳手架”蛋白，它將復(fù)雜的痛覺調(diào)控系統(tǒng)中的多種蛋白聚集在一起，包括Homer、蛋白激酶和mGluR，該發(fā)現(xiàn)發(fā)表在Nature Neuroscience雜志上。這一調(diào)控系統(tǒng)與多種神經(jīng)病和神經(jīng)性疾病有關(guān)，為治療這些棘手的疾病提供了新靶點(diǎn)。

Johns Hopkins大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)教授Paul Worley對(duì)位于神經(jīng)細(xì)胞表面的I型mGluR代謝型谷氨酸受體家族進(jìn)行了研究。I型mGluR包括mGluR1和mGluR5，是在大腦和脊髓中表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體GPCR。當(dāng)這些受體鎖住神經(jīng)元用以通訊的谷氨酸時(shí)，就會(huì)使神經(jīng)元激活。

如果不能關(guān)閉這些受體，神經(jīng)元就會(huì)一直處于活躍狀態(tài)，使痛感及其他反應(yīng)持續(xù)的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。此前有研究顯示，這些mGluR需要結(jié)合Homer蛋白來(lái)關(guān)閉，并且在蛋白激酶使受體結(jié)合位點(diǎn)磷酸化后，這種結(jié)合更強(qiáng)。然而，人們并不了解這些不同分子是如何聚集到一起的。

為了研究這一現(xiàn)象背后的機(jī)制，研究人員進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，在大鼠腦中尋找與mGluR和Homer蛋白結(jié)合的其他蛋白。他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)既與mGluR結(jié)合又與Homer結(jié)合的蛋白Preso1。研究人員在基因庫(kù)中搜索發(fā)現(xiàn)，編碼Preso1的基因存在于多種生物中（從果蠅到人），說(shuō)明該蛋白可能具有重要作用。

隨后，研究人員在表達(dá)mGluR和Homer的神經(jīng)元細(xì)胞中研究Preso1的功能。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)這些神經(jīng)元也表達(dá)Preso1時(shí)，mGluR能更有效結(jié)合Homer，說(shuō)明Preso1可能促進(jìn)了蛋白激酶的磷酸化作用。而Preso1缺陷型基因工程小鼠的神經(jīng)元中，mGluR和Homer的結(jié)合與正常小鼠相比大大減少。

研究人員總結(jié)道，Preso1負(fù)責(zé)集合Homer、蛋白激酶和mGluRs系統(tǒng)中的所有重要元素，將它們聚集在一起共同協(xié)調(diào)mGluR的激活與失活。

研究人員認(rèn)為，Preso1有望成為治療與mGluR有關(guān)的多種疾病的新藥物靶點(diǎn)，包括慢性痛、精神分裂癥、阿爾茨海默癥和脆性X綜合癥。

“由于mGluR在大腦中扮演著重要角色，與多種精神病和神經(jīng)性疾病有關(guān)，了解其調(diào)控機(jī)制非常重要。但人們還不了解這種調(diào)控的詳細(xì)機(jī)制，”Worley說(shuō)。“在了解整個(gè)系統(tǒng)前有必要認(rèn)清其中的所有因素。我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要的分子，在這以前沒有人知道它的存在。Preso1 和Homer是調(diào)控mGluR信號(hào)傳導(dǎo)的必要元素，就像beta-腎上腺素受體激酶和arrestin對(duì)于腎上腺素和opiate受體的重要性一樣。”

此外，當(dāng)研究人員給Preso1缺陷小鼠注射化學(xué)物質(zhì)引發(fā)其痛感和發(fā)炎時(shí)，這些小鼠比普通小鼠反應(yīng)更強(qiáng)持續(xù)得更久。研究表明，缺陷型小鼠的神經(jīng)元對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的反應(yīng)明顯更強(qiáng)。當(dāng)研究人員在培養(yǎng)的細(xì)胞中加入Preso1蛋白時(shí)，這種現(xiàn)象消失了，說(shuō)明Preso1對(duì)于mGluR的正常信號(hào)功能具有關(guān)鍵性作用。