兩篇Nature文章聚焦ALS生存基因

來自麻省醫學院（UMMS）等處的研究人員發現了一種能影響患有肌萎縮性側索硬化癥（ALS，也稱路格瑞氏癥）生存時間的新基因。這項研究公布在Nature Medicine雜志上，介紹了一種稱為EPHA4的受體，如果它的活性缺失，將大幅度延長病人的壽命。

肌萎縮性脊髓側索硬化癥又稱路格瑞氏癥（Lou Gehrig's disease），俗稱為漸凍人癥，是一種漸進和致命的神經退行性疾病。起因是中樞神經系統內控制骨骼肌的運動神經元（motor neuron）退化所致。英國的理論物理學家霍金便患有此種疾病。

雖然麻省醫學院等處的研究人員已經確定了幾個造成遺傳性或家族性ALS的基因，但是有近50％病例的遺傳病因，至今未知，而且也沒有顯著的治療方法。

Wim Robberecht博士領導這一研究小組，篩選了帶有ALS突變基因SOD1不利影響的斑馬魚中的基因，他們從中找到了ALS“促進劑”：EPHA4基因，Robberecht博士研究組成員發現當這個基因的失活在ALS小鼠中失活的失活，小鼠能活的更長。

之后Robberecht博士研究組進一步確認了，在人類ALS細胞中的EPHA4將會緩慢疾病進展的，Brown博士等人找到了兩個帶有EPHA4基因突變的ALS病人病例，結果發現這些病人和斑馬魚，小鼠一樣，存活時間更長。這說明阻斷EPHA4在ALS患者中的作用，在未來可能是一個潛在的治療靶點。

令人激動的是，上個月麻省醫學院的研究人員發現的ALS新基因：profilin-1，也與EPHA4相關，這個基因能與EPHA4一道在神經細胞中調控運動神經末梢的產物。相同信號途徑頂端和末端中基因突變，能有效的促進ALS治療進展，這些發現凸顯了ALS易感性和嚴重程度之間的直接關聯，也說明這一途徑中的其他元件也許也參與了ALS疾病的發生。

“令人興奮的是這兩個研究找到了ALS相同的途徑”，另外一項研究的作者John Landers說，“希望這些發現將能加速研發ALS治療的步伐”。

上月的研究指出，PFN1基因中的突變通常出現在編碼肌動蛋白結合位點的位置附近，與此現象一致，細胞中的profilin突變也總是連帶著肌動蛋白結合受損以及比平常粗短的軸突產生。

在健康的神經元中，PFN1就好像肌動蛋白絲的枕木。PFN1幫助肌動蛋白絲互相結合，促進了軸突的生長。在此，我們發現突變的PFN1導致聚集物的積累，并改變肌動蛋白動力學，從而促進了ALS的發病。這些的發現不僅增添了證據，說明細胞骨架功能失常可能在ALS及其他運動神經元疾病發揮作用，還指出細胞骨架通路可作為一個潛在的治療靶點。

除此之外上個月麻省醫學院的研究人員也在Nature雜志上發表了一篇論文，確定了一個新的ALS基因：profilin-1，原來這個基因也與EPHA4有關，這些發現顯示，存在一種與ALS易感性和嚴重程度有關的直接新分子途徑。

“總的來說，這些研究結果表明，抑制EPHA4的活性也許是治療ALS的一個新方法，這令人激動”，文章作者Robert Brown說。