中科院生物物理所發表WASH蛋白調控細胞自噬研究新成果

中科院生物物理研究所范祖森課題組近日研究報道了WASH蛋白調控自噬的新功能。文章發表在"The EMBO Journal"雜志上。
自噬（autophagy）是細胞內存在的一種基本生物學現象。在細胞受到外界刺激的情況下，細胞內會形成雙層膜包裹的膜狀結構，將錯誤折疊的蛋白或發生異常的細胞組分運輸到溶酶體中進行降解，從而為細胞提供新的營養成分，維持著細胞的自我更新。Beclin 1是自噬調控過程中的關鍵分子，它通過與Vps34結合形成復合體，調節著Vps34的磷酯酰激酶活性，而Vps34的磷酯酰激酶活性對自噬過程中雙層膜的形成至關重要。WASH蛋白是新近發現的WASP （Wiskott-Aldrich syndrome protein）蛋白家族的新成員，WASH參與了內涵體介導的囊泡運輸，WASH在內涵體的局部促使肌動蛋白纖維網絡形成，促進了內涵體的分裂及囊泡的運輸。
本研究制備了WASH基因條件性敲除小鼠，發現WASH全基因敲除的小鼠在胚胎發育的第7.5天出現異常，在第9.5天被吸收，導致早期胚胎致死。電鏡觀察發現，WASH-/-的胚胎內部出現大量自噬小體結構。WASH蛋白與自噬小體存在共定位，WASH基因的缺失會導致自噬發生。通過酵母雙雜交的方法，研究者發現WASH與Beclin 1存在相互作用，并且WASH存在于Beclin 1-Vps34的復合物中。研究者發現Beclin 1在自噬過程中會發生非降解型的泛素化修飾，泛素化修飾后的Beclin 1與Vps34的結合能力更強，促進了Vps34磷酯酰激酶活性。WASH蛋白能夠抑制Beclin 1的泛素化修飾，抑制了Vps34磷酯酰激酶活性，從而抑制自噬的發生。該研究揭示了WASH蛋白參與細胞內自噬調控的新機制，對自噬的抑制性研究提供了新的線索。
范祖森課題組的博士研究生夏朋延和助理研究員王碩為本文的共同*作者。本課題WASH基因條件性敲除小鼠由軍事醫學科學院楊曉教授課題組協助完成。同時，本課題也得到中科院動物所李磊教授和孫青原教授課題組的鼎力幫助。該工作得到科技部、國家自然基金委、中科院的資金資助。